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细胞因子在类风湿性关节炎中的研究进展
时间:2017-02-06 14:56:48

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎症性、组织特异性自身免疫性疾病,主要表现为关节滑膜组织的慢性炎症病变,病理特征是慢性炎症细胞浸润,滑膜增厚、血管新生等,最终导致关节畸形,功能丧失,其病因和发病机制较复杂,至今仍未完全明确。但有较多研究表明: RA的发病及病程中,免疫细胞及其分泌的细胞因子均起着非常重要的作用。活化的免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)可以分泌多种细胞因子,这些细胞因子能介导细胞间的信息传递,参与炎症反应、诱导免疫细胞分化。在RA的发生发展中,研究较多的细胞因子有IL-2IL-6TNF-α、IFN-γ、IL-4IL-10TGF-β等,但近年来新发现的一些细胞因子,其对RA的作用也逐渐被阐明。本文就这些新发现的细胞因子在RA中的作用综述如下。

 

1.IL-17

 

IL-17A,由Rouvier首次发现并命名,属于IL-17细胞因子家族的标志性细胞因子,主要由Th17细胞、γδT细胞和NK细胞分泌,在TGF-β和IL-1β存在的情况下可诱导iNKT细胞产生IL-17IL-17是一种促炎性的细胞因子,能在机体抗胞外菌和真菌感染中能发挥关键作用。IL-17的异常表达也与自身免疫性疾病有关。IL-17能够促进TNF-α分泌,进而诱导滑膜液中IL-1IL-6等细胞因子的表达,协同促进RA发病。IL-17在未经治疗的RA患者血清和滑膜液中高表达,与同期就诊的骨关节炎(OA)患者具有明显差异,与患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)、类风湿因子(RF)、疾病活动度(DAS28)X线片Sharp评分呈正相关。接受治疗后的RA患者血清中IL-17水平、RF水平及疾病活动度评分均有不同程度的降低,提示IL-17可作为RA患者病情活动的检测指标和治疗效果的观测指标。近年来,已有抗IL-17单克隆抗体投入临床试验,但目前还没有确切的研究数据,现在有关抗IL-17治疗RA的研究大多应用于动物实验模型,拮抗IL-17治疗RA,已引起医学界的广泛关注。

 

2.IL-21

 

IL-212000年发现并命名,与IL-2家族成员共用一个受体亚单位γ链,属于IL-2细胞因子家族成员,该家族还有IL-4IL-7IL-9IL-13IL-15等细胞因子。IL-21主要由CD4+T细胞和NK细胞分泌产生,可以通过激活JAK/STAT信号通路,影响细胞的增殖、活化、分化,促进其免疫功能的发挥。研究发现,IL-21能够促进RA患者和CIA模型小鼠的破骨细胞生成,参与骨质破坏,能够诱导滑膜释放基质金属蛋白酶(MMPs)参与关节病变,同时,IL-21还可以诱导RA患者外周血单个核淋巴细胞(PBMC)激活,分泌大量促炎症细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2,这些炎症因子已经被证实参与了RA的发病。临床研究发现,RA患者血清中IL-21高表达,用甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗RA患者24周后,RA患者血清IL-21水平明显低于入院治疗前,说明IL-21RA发病中发挥重要作用。从这些结果我们可以预测, 用靶向IL-21的药物治疗RA,应该是一个不错的研究方向。

 

3.IL-22

 

IL-22IL-10家族的一员,主要由Th17Th22NK等细胞产生。高浓度的IL-22能够激活Stat3信号途径,促进成纤维样滑膜细胞增殖,还能诱导RA患者滑膜成纤维细胞分泌IL-6,进而促进幼稚T 细胞向Th17细胞分化,导致滑膜炎症的持续性进展,减少IL-22分泌可以阻止滑膜炎症的破坏。重组人IL-22可以通过p38MAPK/NF-kB或者JAK2/STAT3通路,上调破骨细胞分化因子(RANKLmRNA和蛋白的表达,促进破骨细胞的生成,影响RA的进展。在研究活动期、缓解期RA患者及健康人时发现,处于不同时期的RA患者血清中的IL-22水平差异性明显,RA患者的DAS28评分、CPR与骨破坏程度等指标均与IL-22呈正相关。除此之外,IL-22在炎症性疾病还表现出炎症和抗炎的双重作用。在研究胶原诱导的关节炎小鼠模型(CIA)时发现,IL-22CIA发病起始能加快疾病的进展,但是在病情稳定后却能起到保护作用。IL-22在自身免疫性疾病中的作用越来越受到重视,在RA病程进展中的作用也是毋庸置疑的。作为IL-10家族新发现的一种细胞因子,IL-22仍需进一步研究。

 

4.IL-23

 

IL-23属于IL-12细胞因子家族成员,在结构上与IL-12相似,主要来源于活化的单核巨噬细胞、B细胞。IL-23RA患者血清中高表达,并与CRPDAS28评分、X线分期呈正相关,经过药物治疗后的RA患者血清IL-23水平和DAS28评分均下降。应用药物Cilostazol通过抑制NF-κB途径减少IL-23的生成,可以显著改善关节炎症破坏程度。IL-23RA的发生发展密切相关,而且近年来有关IL-23RA的研究越来越多,开发针对其的药物也很有前景。

 

5.IL-27

 

IL-27属于IL-12家族的细胞因子,主要由抗原提呈细胞产生,在T淋巴细胞的分化、活化中发挥重要作用。RA患者血清中IL-27水平较高,经治疗后患者血清IL-27水平显著下降,提示IL-27的过度表达可能参与了RA的免疫性致病机制。重组IL-17可以使CIA模型小鼠的骨髓来源的树突状细胞(BM-DCs)中IL-27的表达增高,提示IL-17可能不是直接对关节产生损伤而是可能通过IL-27产生的作用。IL-27具有免疫抑制和免疫促进双重特点,作为具有双向调节作用的一种多效性免疫调节因子,有望成为新的免疫关注热点。

 

6.IL-32

 

IL-32是在利用基因芯片技术研究诱导IL-18高表达时发现的一种新型白细胞介素,是一种促炎症细胞因子,可以诱导分泌多种炎症因子,在炎症反应和自身免疫性疾病中起着重要作用。IL-32可以诱导多种炎症介质的产生,在关节的破坏中有很重要的作用,其亚型(IL-32γ)可以通过JNKNF-kB通路,以剂量依赖形式上调趋化因子CCL5的表达,IL-32可以通过IL-32γ的这种趋化潜能参与RA的促炎作用。IL-32能够促进类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞(RA-FLS) 增殖,参与RA的发病过程。在胶原诱导的关节炎小鼠的发病过程中,关节组织IL-32mRNA表达水平与对照组相比具有显著差异,血清里的IL-32水平也随炎症的进展升高,RA患者血清中的IL-32水平较高,并且IL-32还与骨质破坏程度、DAS28等临床相关指标正相关。虽然IL-32RA病情密切相关,但目前有关IL-32的调控机制及其在临床上的应用研究较少,将其抗体及拮抗剂应用于RA,具有很好前景。

 

7.IL-37

 

IL-372001年发现并命名为IL-17F2010年将其更名为IL-37,属于IL-1家族成员。IL-1家族成员大多是促炎性细胞因子,但是IL-37不同于IL-1家族的其它成员,它是一种天然的免疫应答抑制物,能够抑制多种炎性因子的表达。IL-37作为一种新发现的细胞因子,在疾病的研究中还比较少。陈欢雪等研究表明,RA患者血清的IL-37水平显著高于正常对照组,同时,与患者的DAS28CPR等临床指标密切相关。虽然它的抗炎和免疫调节机制尚不完全清楚,但作为抗炎抑制因子,它的生物抑制属性受到了大家的重视。IL-37在疾病的研究中有一些成果,但是在RA的研究较少,尤其在受体、免疫调节机制等方面仍需更加深入的研究。

 

8.小结

 

RA发病中,各种细胞因子不是独立存在的,它们相互调节、相互影响,形成复杂的细胞因子网络。细胞因子对RA的作用研究较多,而且已经有相关的生物制剂应用于的临床。随着基因工程、细胞工程的飞速发展,研究者新发现了一些细胞因子,这些新发现的细胞因子,为RA的治疗提供了新的靶点以及治疗前景。

 

 (来源:陈晓菲,承德医学院报)

 

 

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