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miR-223在风湿性疾病中的研究进展
时间:2017-07-31 10:53:58

风湿性疾病是一组发病机制未明的慢性炎症性疾病。在遗传和环境因素影响下机体防御机制固有免疫和适应性免疫功能紊乱,机体TB细胞活化产生大量自身抗体,损伤自身细胞、组织和器官,也可通过固有免疫模式识别受体Toll 样受体(TLR) NOD样受体(NLRs)等激活引起炎性细胞因子过量释放导致炎症反应。自从1993Lee等在线虫中发现lin4RNA (microRNAmiRNA )以来,已经发现有8000多种miRNA。越来越多的研究表明,miRNA可以参与调节免疫细胞的成熟、增殖、分化与活化,而且miRNA在风湿性性疾病中异常表达。现就miR-223在风湿性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE) 、骨关节炎等疾病中的最新研究进展进行综述。

 

1.miR-223的生物学特性及功能

 

miRNA是一类由内源基因编码的长度为2023个核苷酸构成的非编码小分子RNA,其在转录后水平调节信使RNA( messenger RNAmRNA)表达。miRNA主要在RNA聚合酶参与下,在细胞被Drosha酶及其蛋白DGCR8识别和剪切,形成前体RNA ( pri-miRNA )pri-miRNA与转运蛋白5( exportin 5)结合,从细胞核进入细胞质中。在细胞质中pri-miRNADicer 剪切成成熟的双链miRNA,其中一条结合到RNA诱导的基因沉默复合体上,另一条被降解。miRNA可以与靶基因mRNA3'-UTR配对结合而引起mRNA 翻译抑制或降解,而发挥相应生物学效应。

miR-223主要在骨髓中表达,在TB淋巴细胞可检测到极少量表达。miR-223与肿瘤、感染、炎症也有一定关系。miR-223在粒细胞生成过程中具有重要的作用,miR-223通过下调启动骨髓来源祖细胞增殖的转录因子Mef2c负调控骨髓前体细胞和粒细胞的增殖和分化。miR-223能调节自然杀伤细胞的杀菌活性。在单核细胞向粒细胞分化过程中,miR-223的表达水平较高,而TLR3TLR4均呈低水平表达,因此推测miR-223可能对TLR3TLR4受体有负性调节作用。陈青云提出miR-223能靶向抑制信号转导与转录活化因子3(STAT3)表达从而使TLR触发的巨噬细胞白细胞介素(IL) -6IL-1β分泌减少。有学者提出,miR-223能特异结合人核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎性体(NLRP3)3'-UTR,抑制NLRP3炎性体的活化,miR-223的表达,通过靶向作用于NLRP3减少IL-1β的产生控制炎症。可见miR-223在机体免疫功能及炎症状态关系密切。

 

2.miR-223在风湿性疾病中的作用

 

2.1 miR-223与类风湿关节炎

类风湿关节炎是常见的,以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病。其主要病理改变为关节滑膜明显增厚并伴有大量炎性细胞浸润,血管翳形成以及软骨组织的侵蚀与破坏,并会导致严重的不可逆的关节损伤,出现关节畸形、功能障碍,后期甚至会出现骨质疏松。SugataniHruska通过构建过表达pre-miR-223反转录病毒载体感染RAW264.7细胞,证实miR-223可以调节破骨细胞的分化,可以由此推测miR-223可以通过该机制造成关节炎患者的关节病理性改变。在胶原诱导的关节炎中,慢病毒介导沉默miR-223的表达将减轻关节炎的严重程度,同时miR-223下降伴随核因子1A( NF-1A)升高,说明沉默miR-223可以治疗关节炎。Murata等对类风湿关节炎患者的血浆及关节滑液的miR-223进行检测,在类风湿关节炎患者关节滑液及滑膜成纤维细胞中miR-223表达上调,miR-223在滑液中的浓度比其在血浆中表达浓度明显降低,该研究认为miR-155miR-16miR-132miR-146a在关节滑液中出现的机制是由于滑膜组织分泌这些miRNA。如果miR-223也是由滑膜组织分泌,但其在关节滑液中的浓度又相对较高,所以推测关节滑液中的miR-223是由滑膜组织和滑液中的外周血单个核细胞(PBMCs) 细胞共同产生的。Shibuya等也证实miR-223在类风湿关节炎滑膜组织中高表达,且在体外研究中过表达miR-223可以抑制破骨细胞形成,说明可以从miR-223基因水平治疗类风湿关节炎骨质破坏。Filková等研究发现,miR-223可以区分早期类风湿关节炎患者与正常人,在经治疗后312个月血浆miR-223水平较未治疗的早期类风湿关节炎降低,且差异有统计学意义。同时,在经治疗类风湿关节炎患者中外周血白细胞水平与miR-223呈正相关,推测可能外周血白细胞影响miR-223表达。研究认为miR-223可作为类风湿关节炎治疗有效性的预测因子和生物标志。

 

2.2 miR-223SLE

SLE是一种主要由于B 细胞过度活化引起自身抗体产生异常增加及免疫复合物形成的自身免疫性疾病,起病隐袭,常造成多系统、多器官受累,临床表现多种多样,可由遗传及环境因素导致。Carlsen等用定量逆转录-聚合酶链反应检测方法检测SLE患者血浆中的miRNA,研究显示,miR-223在活动性狼疮肾炎中表达下调,且下调表达miR-223的活动狼疮肾炎已经被肾组织活检验证,由此可推断miR-223在预测与检验活动性肾炎方面有发展前景。但该研究缺乏关于无狼疮肾炎的SLE患者血浆中miR-223的表达研究。Wang等也作了类似研究,但提示miR-223SLE患者血浆中相对于正常人上调,这与Carlsen等的研究结果相反,但前者研究主要针对于合并狼疮肾炎患者,再者后者样本含量较小,所以造成研究结果的差异。甚至Lashine等的研究提示,SLE外周血miR-223与健康对照组比较差异无统计学意义,目前对SLEmiR-223 关系研究较少,有待于后续研究进一步证实。但已有的研究结果初步表明miR-223 可作为SLE 的生物标志物。

 

2.3 miR-223与骨关节炎

骨关节炎是一种由于关节软骨退化而引起的疾病,目前认为关节软骨合成代谢和分解代谢的动态平衡受到破坏而引起关节软骨的退化,大部分与老龄化相关,它的确切发生机制目前尚未明确。Murata等对骨关节炎患者、类风湿关节炎患者、正常人miR-223进行检测,miR-223在骨关节炎患者关节滑液中的浓度显著低于其在血浆中的浓度,而且关节滑液中的miR-223与血浆中的miR-223表达无相关性,可能滑膜组织、成纤维样滑膜细胞以独特的方式表达miRNA,即骨关节炎关节滑液中表达的miR-223可能是由滑膜组织中分泌的。Okuhara等研究发现,miR-223在骨关节炎外周单核细胞中的表达明显高于正常人,而且miR-223在早期骨关节炎外周单个核细胞中的表达明显高于后期骨关节炎,他们认为这个证据可能对揭示miR-223在骨关节炎潜在发病机制有作用。

 

2.4 miR-223与痛风

痛风是嘌呤代谢障碍和(或)尿酸排泄障碍导致血尿酸持续升高,引起尿酸盐结晶(MSU)析出并沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位,引发的急、慢性炎症和组织损伤。尿酸盐晶体能够诱导痛风炎症发作,且能引起机体免疫异常。机体固有免疫通过模式识别受体将入侵病原微生物及宿主体内病理状态下产生的成分都视为危险信号,机体细胞衰老死亡过程中释放的MSU是一个通过固有免疫引起炎症和细胞凋亡的“内源性危险信号”。Delbridge等发现NLRP3能够通过富含亮氨酸区域识别尿酸盐。NLRP3是一类胞质型模式识别受体,NLRP3炎性体是由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白、胱天冬蛋白酶1(caspase-1)形成的炎性复合体,位于NLRP3 分子C端的富含亮氨酸区域可以识别尿酸盐所致内源性危险信号,NLRP3MSU的结合能促进NLRP3炎性体的活化,驱动caspase-1活化裂解无活性IL-1β前体,进一步诱导细胞致炎因子IL-1β成熟及分泌,从而导致痛风的发生。miR-223 能特异结合人NLRP3 mRNA3'-UTR,负性调控NLRP3表达。

综上所述,推测miR-223可能与痛风的发病有一定关系。李玲琴用荧光探针聚合酶链反应(TaqMan探针法)检测在原发性痛风患者外周血单个核细胞中miR-223的表达变化,miR-223在痛风急性期组及痛风间歇期组PBMCs中表达低于正常人组。同时,在该研究体外实验中,用MSU刺激正常人PBMCs 12 h后,检测MSU刺激组及对照组PBMCsmiR-223的表达水平,实验结果提示miR-223MSU刺激组PBMCs的表达低于对照组,而且在检测miR-223作用的靶基因NLRP3 mRNA时,MSU刺激组NLRP3 mRNA表达高于对照组;用酶联免疫吸附测定检测培养上清液中IL-1β浓度,MSU刺激组高于对照组。该研究结果符合上述推论,但目前有关miR-223与痛风关系的研究仍较少,今后可以从动物实验、基因敲除等方法进一步探讨上述推论。

 

2.5 miR-223与幼年特发性关节炎(JIA)

JIA是以慢性关节炎为特征的一组疾病,国际风湿病学联盟将儿童时期不明原因关节肿胀持续6 周以上这类关节炎统一定为JIA,在欧洲又被称为少年慢性关节炎,在北美称为幼年类风湿关节炎。该病主要临床表现为发热、淋巴结大、皮疹、关节炎和浆膜炎。在中国最常见的3个亚型分别为:寡关节型JIA、多关节型JIA、全身性JIAJIA是最常见的儿童慢性风湿疾病,由于其缺乏早期的诊断及治疗的局限性,常常导致患者残疾。所以,JIA临床异质性及缺乏良好的诊断标志成为攻克该疾病的挑战。Ma 等对miRNAJIA中的作用作了研究,指出miR-223在寡关节型JIA、多关节型JIA患者血浆中的表达高于正常人组及强直性脊柱炎组,但是miR-223在寡关节型JIA、多关节型JIA中的表达没有差异性,不能从miR-223 表达水平区分JIA两种亚型。在探讨miR-223作为潜在生物标志预测JIA 发生敏感性时,血浆miR-223敏感性却不高。

 

2.6 miR-223与多发性硬化(MS)

MS是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病,好发于青年女性。Fenoglio等研究发现,miR-223在原发进展型MS( PPMS)患者血清中表达下调,但在PPMS患者PBMCs中表达上调,可能与MS发病机制有关。他们研究基因易患性时发现,相对于正常人,MS患者miR-223 rs1044165 T /T基因型频率降低,分析可能miR-223 rs1044165MS的一个保护性因素。

 

2.7 miR-223与皮肌炎

皮肌炎是以四肢近端肌无力为主的特发性炎症性肌病,该病为自身免疫性疾病,主要表现为近端肢体无力、皮肤皮疹及水肿等,其中在四肢肘、膝关节伸面和内踝附近、掌指关节、指间关节伸面紫红色丘疹,逐渐融合成片,伴有毛细血管扩张、色素减退,皮肤上覆盖细小鳞屑,称为Gottron征。Inoue等检测皮肌炎伴有Gottron征患者皮肤组织中miR-223的表达,miR-223 水平在伴有Gottron征的皮肌炎及无肌病性皮肌炎中明显降低,但是在银屑病中miR-223表达并未降低,推测可能miR-223在皮肌炎中特异性表达。同时,miR-223的预测目标蛋白蛋白激酶Cε在皮肌炎及无肌病性皮肌炎皮肤中上调。在角质细胞转染实验中,转染miR-223 特异性抑制剂引起蛋白激酶Cε表达上调及细胞数量减少,推测miR-223的表达减少所致蛋白激酶Cε表达增加在有Gottron征的皮肌炎病理过程中扮演重要角色。

 

3.小结

 

近年来,miRNAs的研究取得了巨大进展,在免疫细胞成熟分化、发育、凋亡等方面发挥重要作用,是一类很有价值的生物标志物。miR-223在类风湿关节炎发病机制中有重要作用,其他miRNAsmiR-155miR-146miR-16等在类风湿关节炎中也有一定作用。近年来,针对类风湿关节炎治疗主要是改善病情抗风湿药、抗肿瘤坏死因子α 抗体及对症等治疗,目前主要是控制病情发展治疗,未来有望从miRNAs致病机制等方面出发治疗该疾病,且miR-223在预测早期类风湿关节炎、评估类风湿关节炎治疗效果方面也有相应作用,可将miR-223作为一种生物标志物应用于类风湿关节炎。在痛风及皮肌炎发病机制中,miR-223的表达减少引起其靶标基因或蛋白表达减少,引起相应疾病的发生,未来可以从miR-223致病机制入手研究治疗这些疾病方法。miR-223SLE、骨关节炎等疾病中的研究较少,但从目前研究来看,miR-223在提示这些疾病炎症活动中发挥一定作用,具体机制有待证实。

 

(来源:医学综述,朱丹)

 

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