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治疗类风湿关节炎的新靶点研究进展
时间:2017-11-27 11:02:27

类风湿关节炎(RA)是以滑膜炎症、软骨和骨的破坏为特征的全身性自身免疫性疾病。RA患病率为1%,女性的发病率是男性的3倍。虽然其确切的病因仍然是全球研究的一个活跃领域,但普遍认为RA是遗传学和环境因素都具有重要作用的多因素疾病。影响T细胞活化的遗传倾向[这些多态性的基因编码主要组织相容性复合体、DRβ1(HLA-DRB1)、蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体22(PTPN22)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和信号转导和转录激活因子4 (STAT4)以及自身抗体如类风湿因子(RF)和浆细胞产生的抗胆碱酯化蛋白质抗体(ACPA)]的存在,表明了除天生的免疫系统以外,适应性免疫细胞(TB淋巴细胞)也会导致疾病的发生。

RA的当前治疗策略包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇、改善疾病的抗风湿药( DMARDs) 和生物反应修饰剂(生物制剂)。以前,风湿病学家通常开始用NSAID治疗新诊断的RA患者,以减轻其疼痛和关节肿胀。目前,这些患者得到了更积极的治疗,使用DMARD[如甲氨蝶呤( MTX)、羟氯喹、来氟米特或柳氮磺胺吡啶]来预防关节损伤,并且根据疾病的症状和阶段,可以使用几种DMARDDMARD加生物治疗,这已被证明有利于疾病的改善。有35% RA患者表示,以美国风湿病学院(ACR) 治疗反应标准来看,至少有50%的改善,甚至有15%的患者达到ACR70 反应(指示改善≥70%)

生物制剂也称为生物疾病缓解性抗风湿药( bDMARDs),是一类相对较新的药物,已经使用和研究了近20年。生物制剂是一种基因工程药物,其复制由自身免疫系统天然产生的物质的作用。第一种也是最常用的生物制剂是肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂:英夫利昔单抗是第一种TNF抑制剂,一种中和TNF的嵌合单克隆抗体;其次是依那西普的引入,一种与抗体区融合的可溶性TNF受体;以及后来的阿达木单抗,一种靶向TNF的完全人单克隆抗体。

TNF阻滞关节炎的成功相比,IL-1抑制剂(IL-1受体拮抗剂阿那嗪和抗IL-1单克隆抗体卡纳单抗)在抑制TNF受体阻滞剂中被认为不如TNF抑制剂对RA患者关节炎的抑制作用,即使现在这些IL-1阻断剂有效地用于临床治疗自身炎症综合征以及痛风患者。在过去10年中,RA的生物药物谱系随着靶向疾病的其他途径的新抑制剂(包括塔西单抗、阿巴西普和利妥昔单抗等)迅速扩大。塔西单抗是第一种用于通过结合IL-6受体靶向IL-6途径的生物制剂,从而防止细胞被IL-6激活。阿巴西普阻止抗原呈递细胞(APC)T细胞在共刺激信号传导水平的相互作用。该CTLA4免疫球蛋白(Ig)分子与CD80APC上的CD86受体结合,选择性阻断结合CD28T淋巴细胞,并阻止免疫反应。这个生物制剂的随机试验在RA中具有良好的临床疗效。利妥昔单抗是一种抗CD20抗体,通过补体介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或凋亡诱导来消耗CD20阳性B细胞。虽然TNF抑制剂是治疗RA的一线生物制剂,但与TNF抑制剂相比,这些新的生物疗法被认为具有相似的功效和安全性。目前,欧洲抗逆转录病毒联盟(EULAR)的建议是,如果RA患者的第一次生物治疗失败,可以使用其他生物制剂。然而,尽管这些生物DMARDs的成功,高达30%RA患者仍没有充分响应,需要转用其他药物。这种差距可能存在于靶向2个有趣途径的新途径: JAK-STAT途径和IL-17-Th17途径。

1.JAK 抑制剂治疗RA

风湿病学专家最近提出的建议是托法替尼作为靶向合成的DMARD(tsDMARD),用于至少一种生物DMARD失败后的RA治疗。托法替尼是第一种靶向脑内JAK信号通路的治疗化合物。JAK是一系列细胞内酪氨酸激酶,对于通过JAK-STAT途径转导细胞因子介导的信号具有关键作用。在细胞因子与其跨膜受体结合后,JAK家族的2个成员相互磷酸化并随后激活STATSTAT二聚化并易位于细胞核,在这里它们可以调节介导细胞增殖和分化的靶基因的表达。

JAK家族包括JAK1JAK2JAK3和酪氨酸激酶2(Tyk2),其各自与多个细胞因子受体基因相关。JAK1与Ⅰ型干扰素( IFN)-α/β、Ⅱ型IFN-γIL-2 IL-6 受体相关,而JAK2与单链数量、IL-3 IFN-γ受体家族相关。白细胞特异性JAK3IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15IL-21的受体结合,而Tyk2IFN-1IL-6IL-10IL-12/23细胞因子家族受体的反应有关。鉴于JAK在许多调节和免疫过程中具有多效性,非选择性抑制增加了毒性和不良反应,如高胆固醇血症和感染发生率增加的风险。

1.1 托法替尼

托法替尼是一种新型口服JAK抑制剂,是美国FDA1个批准的RA小分子。它是优先抑制JAK3JAK1JAK抑制剂。最近的临床试验表明,托法替尼在使用MTXRA患者中显示出与TNF抑制剂相当的治疗效果。而且,对于对TNF抑制剂无反应性的患者,托法替尼+MTX的这种组合也是有效的替代治疗方法。托法替尼甚至被提议作为一种新的一线单药治疗,在治疗RA方面具有优于MTX的疗效。在托法替尼治疗的患者中,可以观察到滑膜STAT1 STAT3磷酸化明显减少。然而,由于其整体安全性,托法替尼在2013年未获得欧洲监管机构的认可。托法替尼的使用与严重感染、恶性肿瘤和淋巴瘤的风险增加有关。托法替尼治疗也经常与低密度和高密度脂蛋白胆固醇水平以及中性粒细胞计数减少有关。然而,严重感染和恶性肿瘤并不是JAK抑制作用和生物疗法的风险的独特之处。新的安全数据表明,用托法替尼治疗的RA患者的感染和死亡率的总体风险与用生物制剂治疗的RA患者相似。

1.2 JAK抑制剂

鲁索替尼和巴瑞克替尼是另外2种主要靶向JAK1JAK2JAK抑制剂,已在进行其治疗RA的Ⅱb期临床试验。鲁索替尼是一种有效的、选择性JAK抑制剂,其在临床剂量下只对JAK1JAK2有抑制作用,而对JAK3没有抑制作用。临床试验证实,鲁索替尼在RA患者中有良好的耐受性,服药1周内即可见临床疗效,持续给药偶见腹痛、呕吐等轻微不良反应,无需治疗即可自愈。口服鲁索替尼治疗RA有可能比目前可用的RA治疗方法更有效。巴瑞克替尼是一种新型JAK1/JAK2口服抑制剂,适用于中度至重度RA患者。治疗12周时,服用巴瑞克替尼48 mg联合组达到ACR20反应的患者显著多于安慰剂组(76% vs 41%P0.001) 。在第12周,也观察到达到ACR50ACR70和缓解的患者与安慰剂组有显著性差异,这种明显改善可一直保持到24周。最常见不良反应有头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎,未发现机会性感染、结核感染和胃肠道穿孔。JAK途径的更多选择性抑制可能降低不良事件的风险,目前在临床试验中研究了几种选择性JAK抑制剂。在最近报道的12IIa期试验中,INCB-039110JAK1的选择性抑制剂,与JAK2JAK3相比,分别具有大于20和大于200倍的选择性。在不影响网织红细胞的EPO诱导刺激的暴露下,INCB-039110在大鼠佐剂诱导的关节炎模型中是有效的。使用INCB-039110治疗在ACR20ACR50ACR70DAS28以及12周治疗中的生活质量评估的结果显示,其在试验剂量200600 mg中均有证据表明其疗效确切,治疗1周即可见效,试验最高剂量600 mg似乎是最有效剂INCB-039110治疗有良好的耐受性,不良反应为偶见轻中度呕吐、腹泻、鼻咽炎、上呼吸道感染和尿道感染,未见严重感染。Decernotinib是一种新型口服选择性JAK3抑制剂,与使用JAK-1JAK-2Tyk-2的基于细胞的测定相比,decernotinib显示对JAK-3约有25120倍的选择性。临床试验结果显示,尽管感染、肝脏酶和胆固醇水平的增加被报告为潜在的安全问题,但治疗活动性RA患者在第12周可使RA的临床体征和症状改善。越来越多的制药公司正在探索这个有趣的细胞内靶向治疗领域,每个都有自己的特定JAK抑制剂。因此,改善RA的临床疗效与使用新的激酶抑制剂的严重不良事件的风险之间的平衡可能还需要时间,但目前对不良反应的密切监测至关重要。

2.靶向Th17 通路治疗RARA

领域的另一个热门话题是IL-17/Th17途径。IL-17是主要由Th17细胞产生的促炎细胞因子。Th17细胞被发现以后。过去10年的研究集中在细胞的分化过程和效应细胞因子2 个方面。Th17与天然CD4 + T细胞的分化是由介质(包括IL-6) 、转化生长因子(TGF) -βIL-23的组合介导的,其特征是转录因子RORγT。更准确地说,IL-17IL-17A是其标志性细胞因子,但Th17细胞也可产生其他细胞因子,如IL-17FIL-21IL-22GM-CSFIL-17 IL-17F,作为同二聚体或异二聚体,结合其普遍表达的IL-17受体诱导促炎反应。IL-17/Th17途径不仅促进宿主对细胞外细菌和真菌的防御,而且还与自身免疫疾病如RA和牛皮癣有关。与健康对照相比,RA患者的IL-17CD4 + IL-17产生的Th17细胞增强。并且有趣的是,对TNF 抑制剂的不完全反应与IL-17Th17 细胞水平升高的RA 患者相关。鉴于其在关节炎中的致病作用,IL-17/Th17通路已经引起了对于免疫抑制生物学发展的广泛兴趣。

2.1 靶向IL-17 /IL-17R信号

以往的关节炎动物模型中的IL-17阻断研究显示出关节炎症和破坏显著减少,表明抗IL-17治疗将是人类RA 的有效治疗。RA患者的第一个生物靶向IL-17是苏金单抗,一种针对IL-17A的单克隆抗体。对DMARDs /TNF抑制剂没有反应并每月皮下注射苏金单抗治疗的RA 患者的Ⅱ期临床试验,在第16周没有达到ACR20反应的统计学差异,但观察到DAS28与安慰剂组相比显著降低,没有意外的安全问题,没有特定的器官相关毒性。但最近公布的疗效和安全性结果在20周至1年长期治疗后进一步临床改善,在服用150 mg苏金单抗的患者中,反应在第52周得到进一步改善(ACR50: 16= 45%,第52= 55%; DAS28-CRP≤2.6: 16= 25%,第52= 40%)2060周的不良事件(AE)发生率为64.8%,其中大部分是轻度至中度AE。总感染率为31.9%,多为轻度感染。最主要的感染是鼻咽炎,与剂量或并发性中性粒细胞减少无关。有8.9%患者报告严重AE2060周期间无死亡。对DMARD和其他生物制剂的无效的活动性RA患者在用150 mg 的苏金单抗长期治疗后显示出改善。AE的频率随时间保持稳定,苏金单抗在60周内具有一致的安全性。这表明作为治疗RA的有效治疗方法,IL-17的抑制是具有潜力的。

中和IL-17效应的第2种抗体是ixekizumab,并且这种生物制剂在Ⅱ期临床试验中也显示出有希望的结果:无生物遗传性RA的患者以及对TNF抑制剂反应不足的患者。经过12ixekizumab治疗,疾病活动减少。在第12 周观察到ixekizumab组中DAS28-CRPCDAI和基线CRP水平降低(与安慰剂比P0.05) 。一些剂量组的反应开始迅速,d3即可观察到的ACR20DAS28-CRPCRP水平和CDAI均有改善( P0. 05) 。不良事件发生在ixekizumab组和安慰剂组中的频率总体相似。Ixekizumab的感染比安慰剂更为频繁。没有报告分枝杆菌或侵袭性真菌感染。Ixekizumab 安全性与其他生物制剂相似,没有意外的安全问题。

2.2 靶向Th17分化

靶向Th17效应的另一种治疗方法是通过抑制Th17细胞与作为成熟细胞因子的IL-23分化。Yang 等的研究指出,优特克单抗和briakinumab都是靶向IL-12IL-23共享的IL-12p40亚基的单克隆抗体。优特克单抗已被成功用于治疗银屑病和银屑病关节炎。临床研究结果显示,优特克单抗治疗组(45 mg 组为42.4%90 mg组为49. 5%) 较安慰剂组( 22.8%)有更多的患者在第24周达到ACR20 (2次比较均为P0. 000 1 ) 。在第16周时,优特克单抗治疗组( 41.8%) 和安慰剂组( 42.0%) 的不良事件患者比例相似。虽然briakinumab在牛皮癣患者中也产生良好的临床反应,但该指标的进一步药物开发已经停止。目前,各种抗IL-23p19抗体正在开发中。

另外在细胞内水平,有一些抑制Th17分化的可能性的选择。各种小分子如地高辛和SR1001,已被证明能够通过靶向Th17特异性转录因子RORγT在体外抑制Th17分化,甚至抑制小鼠自身免疫性疾病的发病和严重程度。Fujia-Sato等的研究发现地高辛能够抑制IL-17的产生。进一步的研究表明,地高辛与RORγT的配体结合域结合,抑制Th17分化而不影响Th1分化。功能研究表明,地高辛抑制RORt活性并降低IL-17的产生,而不是ROR的活动。研究数据表明,RORγTTh17衍生的自身免疫疾病的有希望的治疗靶点。进一步了解这些抑制剂的确切作用模式可能会为RA开辟新的治疗领域。

2.3 靶向其他Th17细胞因子

Th17细胞以其标志性细胞因子IL-17的产生命名,但其他Th17 衍生的细胞因子如IL-21IL-22GM-CSF也在RA治疗中具有促炎症和破坏性作用。除刺激BNK细胞外,IL-21T细胞上具有有趣的自分泌功能。IL-6 +TGFβ是最常见诱导Th17分化的细胞因子组合,但IL-21TGFβ(在不存在IL-6的情况下)也能够诱导Th17分化。在缺乏IL-21信号的小鼠中,实验性关节炎被明显抑制,这种保护与Th17Th1水平降低相关。由于其对许多免疫细胞的刺激作用,IL-21可能是RA的有意义的治疗候选物,靶向该细胞因子的新药物正在开发中。

IL-22 是另一种Th17细胞因子,其在RA中明显升高,并且与增强的骨侵蚀和对破骨细胞的直接作用有关。临床前研究表明,阻断IL-22减少了鼠实验性脑脊液中的关节炎和骨破坏。Fezakinumab 是靶向IL-22的单克隆抗体。这种新的生物制剂设计用于治疗牛皮癣和类风湿关节炎。Fezakinumab与甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的Ⅱ期临床试验已经完成,但数据尚未发布。IL-22还具有天然抑制剂IL-22结合蛋白( IL-22BP),其也可用于治疗。

GM-CSF是一种相对较老的细胞因子,由于其巨噬细胞和粒细胞的广泛功能已有很好的描述。有趣的是,最近的文献表明,主要由Th17细胞产生的GM-CSF在介导自身免疫中是致病性的,将GM-CSF置于新的Th17视角。Mavrilimumab是靶向GM-CSFα亚基的人单核细胞抗体,在最近的使用MTX +RA的患者的Ⅱ期试验中显示出有希望的结果,在治疗的第12 周,55.7% mavrilimumab治疗的受试者达到治疗的主要目标,而安慰剂组则为34.7%( P = 0.003) ,在103050 100 mg组,反应分别为41.0% ( P = 0.543) 61.0% ( P = 0.011) 53.8%( P = 0071) 66.7% ( P = 0.001) 。在第2周即可观察到安慰剂的反应差异,并且在整个治疗期间增加。100 mg 剂量组与安慰剂组相比有显著的疗效: DAS28-CRP2.6 ( 23.1% vs 6.7%P =0.016 ) ACR20 (69.2% vs 40.0%P = 0.005 ) ACR50(30.8% vs 12.0%P =0.021) ACR70(17.9%vs 4.0%P = 0.030) 和健康评估问卷残疾指数(-0.48 vs-0.25P = 0.005) 。一项基于生物标记的疾病活动评分在第12周显示了剂量依赖性下降,这表明了与疾病相关的生物途径的抑制。AE一般情况轻微或中等程度。没有观察到显著的超敏反应、严重或机会性感染或肺参数的变化。MavrilimumabRA受试者中引起了快速的临床反应,这表明抑制单核吞噬细胞的途径可能会为RA提供一种新的治疗方法。因此,GM-CSF是值得进一步探索的候选对象。

3.结语

RA是非常异质性的疾病,在正确的时间用正确的药物治疗RA患者是最主要的困难。使用JAKTh17抑制剂,风湿病学家有一些有趣的新手段来治疗对已存在的生物制剂无效的RA患者。这些新手段在许多方面可能看起来是不同的(例如口服,每日一次靶向细胞内途径的合成DMARD,而生物DMARDs通过靶向细胞外途径的注射而不太频繁),但它们都具有一个主要的共同点,就是减少炎症。因此,使用这些药物进行新的尝试,可以使患有活动性RA的患者症状缓解。

所有新疗法的主要缺点是,为正确的患者选择正确的药物将是一个更大的挑战。为了鉴定可能受益于某些生物治疗的患者亚组,需要对患者的临床和分子特性进行良好表征。需要个性化药物来改善RA的临床反应性,并且使用血清中的生物标志物或滑膜组织的分析来筛选患者,来确定快速有效的治疗方案。事实上,风湿病学家和研究人员应该变得更加雄心勃勃,不仅为当前有需求的患者找到新的治疗方案,还需要以使用仔细计划量身定制的联合治疗来实现大多数RA患者的ACR50ACR70反应为目标。

目前,JAK抑制剂和靶向Th17的新药研发前景很好,是国际各大医药公司关注的热点。由于JAK/STAT信号转导通路介导多种生理过程,对免疫过程有多向调控作用,JAK激酶抑制在治疗疾病的同时也会产生一些由于广泛抑制所带来的不良反应。所以,单一JAK靶点抑制剂更为被关注,目前的研究主要集中于靶点JAK1JAK2JAK3的选择性抑制剂的研发。开发JAK抑制剂阻断JAK/STAT信号转导通路是一个切实有效的RA治疗途径,可以有效缓解RA症状,有助于深入了解RA的发病机制,为RA治疗药物的发展提供新的思路。JAK抑制剂的药理学、毒理学以及安全性等方面还需开展全面、细致的研究。JAK抑制剂或可成为RA的主要治疗药物,为RA 患者的治愈提供新的希望。以Th17为靶点研究RA也越来越受到人们的关注,但大多数研究者对药物的作用机制只是作出了可能的推断,因参与Th17分化的因子众多,这些细胞因子同时也参与了其他T细胞的分化,因此并不能明确药物的作用是直接靶向Th17,而且从动物试验到临床应用还需要一个漫长的过程。针对Th17细胞的分化和活化过程,可以发现很多靶点,比如IL-6IL-23等,但是这些细胞因子可能本身与RA发生有一定关系,以它们为靶点可能并不是通过Th17细胞来发挥作用。所以,把各种细胞因子在RA中的作用研究清楚是非常必要的,只有这样才能找到治疗RA的最合适的靶点,从而找到治疗RA最合理的途径。

(来源:中国新药杂志,苏有瑞)

 

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