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脂肪酸在风湿性疾病中的作用
时间:2018-04-18 15:23:04

风湿性疾病是一类可侵犯肌肉、骨骼、关节及其周围软组织(血管、滑膜、肌腱及筋膜等)为主的系统性疾病,主要为自身免疫性疾病。遗传、免疫、炎症等因素均不同程度地参与风湿性疾病的发生和发展。21世纪初,肥胖症成为全球流行病。常见的并发症包括心血管和代谢性疾病。在这种情况下,研究显示脂肪组织也是各种炎性介质的来源,这可以部分地解释与肥胖相关的长期合并症,如胰岛素抵抗、骨关节炎(OA)等。脂肪细胞因子是这些炎性介质中的一种,从脂肪组织释放的非酯化脂肪酸(FFA)可能是另一种,肥胖个体血清FFA水平与瘦个体相比明显增加,体内FFA水平的长期升高已显示会引起各种不良影响。在类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞中,饱和脂肪酸(SFA)棕榈酸(C16:0)和ω-6系脂肪酸亚油酸(C18:2)剂量依赖性地增强促炎细胞因子白细胞介素(IL)-6,趋化因子IL-8和单核细胞趋化蛋白1以及基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的分泌。而ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)在体内却发挥着抗炎特性,ω-3PUFA可以改善风湿性疾病[如RA、系统性红斑狼疮(SLE)和强直性脊柱炎(AS)]患者的关节炎及其他临床症状,补充富含ω-3脂肪酸食物(如补充鱼油胶囊)的营养治疗成为治疗慢性炎性风湿性疾病的有效途径。可见,脂肪酸在风湿性疾病中发挥着重要作用,现就其在风湿性疾病中的作用予以综述。

1  脂肪酸概述

1.1  脂肪酸分类 

脂肪酸是细胞能量的来源,参与组成细胞膜的磷脂和糖脂,同时也是一种信号分子,具有多种生理作用。不同脂肪酸之间存在碳原子数量和饱和度的差异。根据碳链长度的不同,可将脂肪酸分为短链(410个碳原子)、中链(1214个碳原子)及长链(1618个碳原子)脂肪酸。依据饱和度的不同,又可分为SFA、单不饱和脂肪酸(MUFA)及PUFA。根据双键的位置PUFA可分为ω-3n-3)、ω-6n-6)和ω-9n-9)系。ω3系包括α-亚麻酸(C18:3)、二十碳五烯酸(C20:5)、二十二碳六烯酸(C22:6)。ω-6系包括亚油酸(C18:2)、γ-亚麻酸(C18:3)、双同型-γ-亚麻酸(C20:3)、花生四烯酸(C20:4)等。

1.2  脂肪酸受体 

G蛋白偶联受体(GPR)是细胞表面最大的受体超家族,胺类、氨基酸类、脂肪酸类、多肽、蛋白质、类固醇等都可为其内源性配基,其中以脂肪酸为配基的这类GPR分子称之为脂肪酸类GPR 分子。在信号转导过程中具有重要作用。GPR41GPR43是短链脂肪酸的受体蛋白,GPR84是中链脂肪酸的受体蛋白,GPR40GPR120是中、长链饱和及非饱和脂肪酸的内源性受体。FFA通过G蛋白偶联受体发挥生理功能,主要体现在以下几个方面:调控葡萄糖稳衡、调节脂肪代谢、影响细胞增殖、影响白细胞功能、调节免疫、介导信号转导。它们所介导的信号转导过程具有一定的共性,即被诱导后均能引起肌醇三磷酸水平上升,环腺苷酸含量下降,并且引发细胞分裂素原活化蛋白激酶活化及钙离子的释放。

2  脂肪酸的生物学功能

研究表明,与肥胖相关的慢性炎症在代谢性疾病、癌症和风湿性疾病的发展中起重要作用。风湿性疾病受遗传、免疫和炎症因素的影响。脂肪酸的免疫调节功能参与代谢和免疫之间的相关关系,但其具体调节机制尚未完全明确。脂肪酸作为一种信号分子,通过多种方式参与炎症和内质网应激信号通路:①在Toll样受体(TLR)家族中,SFA 作为非微生物TLR4激动剂,触发其炎症反应。SFA调节TLR4介导的炎症反应可能的机制是SFA可以被CD14-TLR4-髓样分化蛋白2复合体识别,从而触发炎症通路,这与脂多糖相似;在高脂肪摄入后,SFA通过生产过量脂多糖引起肠道菌群的改变,增强TLR4的自然配体。这些分子可以通过髓样分化因子88依赖性和(或)髓样分化因子88非依赖性途径诱导TLR4炎症反应,进而促进核因子kB的表达,促炎性转录因子在诱导炎性介质(细胞因子、趋化因子或共刺激分子)的过程中起重要作用,这与许多慢性疾病的发生、发展有关。②当被转运到脂肪细胞内后,可与脂肪酸结合蛋白结合,在细胞内发挥作用。③内质网应激通路也是其发挥作用的方式,在脂肪细胞中脂肪酸也可直接诱导内质网应激的发生。内质网应激可诱发炎症反应。

ω-6ω-3 PUFA的比值被认为是炎症最重要的膳食介质之一。主要的n-6 PUFA,花生四烯酸通过转化为促炎性类花生酸(如前列腺素、血栓素和白三烯)来促进炎症。相比之下n-3 PUFA,如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸抑制炎症并加速炎症的消除。n-3 PUFA通过多种机制发挥抗炎作用,包括抑制花生四烯酸转化为促炎性类花生酸,抗炎剂如保护素和溶解素的合成,以及通过n-3 PUFA受体GPR120下调促炎基因的表达。流行病学研究表明,炎性细胞因子与ω-6 PUFASFA的血液水平呈正相关,但与ω-3 PUFA呈负相关。一致地,临床试验发现,ω-3 PUFA补充剂降低健康成人中细胞因子(如IL-1β、肿瘤坏死因子αC反应蛋白)的水平。一项研究成人红细胞中SFA水平与系统性炎症关系的研究显示,红细胞中较高的SFA水平与全身炎症的增加有关,其中棕榈酸与IL-6的增加有关,而硬脂酸与C反应蛋白的增高有关。综上,脂肪酸与机体免疫功能和炎症反应密切相关。

3 脂肪酸在风湿性疾病中的作用

3.1 脂肪酸与RA 

RA是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。其基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成,并逐渐出现关节软骨和骨破坏,最终可能导致关节畸形和功能丧失。Lourdudoss等对RA患者单用甲氨蝶呤3个月,结果显示,ω-3PUFA 摄入量与患者不能耐受的疼痛和难治性疼痛呈负相关,ω-6/ω-3 PUFA的比率与患者不能耐受的疼痛和难治性疼痛呈正相关,但与炎性疼痛、C反应蛋白、红细胞沉降率无相关性。ω-3 PUFA与顽固性疼痛之间的负相关性可能在RA疼痛的抑制中起作用。ω-3 PUFA对缓解RA关节肿胀、疼痛、减少晨僵时间、降低疾病活动度、减少非甾体类抗炎药的使用是有益的。Lee等研究ω-3 PUFARA的治疗作用表明,每天摄入2.7g以上的ω-3 PUFA,持续3个月以上,可以显著减少RA患者的非甾体药物用量。也有研究显示:在RA患者中MUFA的摄入量明显低于健康对照;MUFA/SFA与红细胞沉降率呈负相关,Logistic回归分析筛选高MUFA摄入量作为RA缓解的独立预测因素,饮食摄入MUFA可能会抑制RA患者的病情活动。

3.2 脂肪酸与SLE 

SLE是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病,其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。Ormseth等研究表明,在SLEFFA是升高的,尤其是伴有代谢综合征的患者中升高更明显。SLE发病时免疫系统紊乱,部分因素可能是由不饱和脂肪酸、维生素和氨基酸代谢紊乱所引起,而不饱和脂肪酸的代谢失衡,特别是花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的代谢紊乱可能会加重SLE发病时多器官、多系统的炎症反应,从而促进SLE病情的发展。

Aghdassi等的研究显示,与健康女性相比,SLE患者中红细胞中的二十碳五烯酸和ω-3指数是降低的;而红细胞中的炎症代谢产物花生四烯酸与抗炎代谢产物二十碳五烯酸的比例明显高于健康的女性对照组,但两者之间血浆中的脂肪酸没有显著差异。另外,无论SLE患者有无心血管疾病史,激素的使用均可以引起红细胞和血浆脂肪酸成分的变化,进而对炎症有促进作用。给予SLE患者低剂量的饮食补充富含ω-3的鱼油,不仅对疾病的活动状态有治疗作用,还可以改善内皮细胞功能,降低氧化应激,其可能对心血管有利。Pestka等使用NZBWF1 SLE小鼠模型来研究饮食中的脂肪酸对狼疮肾炎发病和严重程度的影响,结果发现在喂食ω-6 PUFAω-9 MUFA饮食的小鼠中,血浆自身抗体升高,蛋白尿和肾小球肾炎明显,然而,在喂食ω-3PUFA饮食直到34周龄的小鼠中,上述所有三个终点指标都降低。有代表性的受影响基因的定量反转录聚合酶链反应证实,与喂食ω-6 PUFAω-9 MUFA饮食的小鼠相比,ω-3 PUFA的摄入与肾脏和(或)脾脏中协同激活分子CD80、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4IL-10IL-18CC类趋化因子5CXC趋化因子受体3IL-6、肿瘤坏死因子α和骨桥蛋白的mRNA表达降低相关。这些基因与炎症反应、抗原呈递、T细胞活化、B细胞激活/分化和白细胞募集有关。该研究中鉴定的许多基因目前正在考虑作为SLE和其他自身免疫疾病的生物标志物和(或)生物治疗靶标。

3.3 脂肪酸与OA 

OA也称退行性关节病,是由于关节软骨完整性破坏以及关节边缘软骨下骨质过度增生,临床出现慢性关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限的常见风湿病。肥胖是OA的危险因素之一,中老年健康人群中MUFAPUFA摄入量的增加与发生骨髓损伤、膝关节软骨损伤的可能性相关。膳食SFA可以启动OA和肥胖之间的联系。OASFA摄入量的增加可能有关,SFA摄入量增加的人群软骨下骨结构的改变可以支持这一观点。此外,用棕榈酸酯处理人软骨细胞可诱导细胞凋亡并引起关节软骨退化。Sekar等用SFA肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)饲喂大鼠,这些大鼠出现代谢综合征征象,并且还表现出类似于OA的软骨退化和软骨下骨变化。因此,长链SFA的饮食与OA和代谢综合征的发生、发展相关。有证据表明n-3 PUFA在人类和动物的OA中是有益的,体外研究也显示出积极的结果。另一方面,也有证据表明n-3 PUFA促进骨形成并增加骨密度。而OA的特征是软骨下骨密度增加,因此n-3 PUFA诱导的骨形成可能加剧OA进展。因此,n-3 PUFAOA可能具有有利或有害的双重影响。进一步的研究表明,补充n-3 PUFA对减少自然发生的OA疾病模型的迹象方面有明显益处。高n-3 PUFA饮食有可能减少软骨和软骨下骨OA的迹象,但需要进一步研究来确定n-3对已确定的OA的影响,并确认其在人类OA中的作用。

3.4 脂肪酸与AS 

AS是一种原因不明的,以中轴关节受累为主,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和关节强直的慢性自身炎症性疾病。早期准确的检测对疾病治疗的有效性非常重要。Chen等运用气相色谱-质谱方法和多元统计分析AS患者血清FFA代谢和酯化脂肪酸的变化,结果显示:在AS和健康对照组中,大多数的FFAC12:0C16:0C16:1C18:3C20:4C20:5C22:5 C22:6)与必需脂肪酸(C12:0C16:1C18:0C18:1C18:2 C18:3C20:4C22:6)的水平比较差异有统计学意义(P0.05)。依据偏最小二乘判别分析得分图,离原点最远的脂肪酸被认为有最重要的影响,这些脂肪酸被认为是候选生物标志物的,为了细化这种分析,运用变量重要性投影(VIP)来选取这些潜在的生物标志物。VIP值超过1.5和小于平均值的标准偏差值被确定为潜在的生物标志物候选,虽然总FFA 水平临床诊断非常重要,但总FFA 水平的VIP 值较低(VIP0.9),FFA C20:4C12:0C18:3和必需脂肪酸C22:6C12:0被确认为是鉴别AS与健康对照者潜在的生物标志物。膳食摄入长链ω-3脂肪酸的量和AS患者红细胞沉降率呈负相关。血浆磷脂中花生四烯酸的含量与Bath AS病情活动指数评分呈正相关。长链ω-3脂肪酸摄入与AS患者血清高密度脂蛋白呈正相关,与血清三酰甘油呈负相关。补充足够剂量的ω-3脂肪酸可能降低AS的疾病活性。

4 小结

脂肪酸可以调节机体免疫功能和和炎症状态,近年来对其在疾病中的影响引起了极大关注。脂肪酸代谢紊乱引起的代谢损伤促进炎症反应,进而影响风湿性疾病的发生、发展。随着对脂肪酸功能的深入研究,其在风湿性疾病中的作用研究也取得了一定进展,但还存在诸多问题。目前的研究多集中于脂肪酸在某些风湿性疾病中发生的变化,但其具体的调节机制还不十分清楚,进一步研究其发挥作用的机制,为治疗风湿性疾病提供新的方法或治疗靶点仍任重而道远。

 

(来源:中国新药杂志,童晓霞)

 

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